Jack y Jill son dos hermanos gemelos que no se llevan particularmente bien. Jack es un hombre casado que vive muy feliz junto a su esposa e hijos. Un día Jill se presenta en la casa de Jack para pasar junto a ellos la cena de Acción de Gracias, pero la visita se prolonga más de lo esperado, rompiendo la tranquilidad de la familia. En ese tiempo, ambos hermanos no tendrán más remedio que ponerse de acuerdo y tratar de entenderse mutuamente.

Durante sus vacaciones en Los Ángeles, Walter, el fan numero uno de los Muppets y sus amigos Gary (Jason Segel) y Mary (Amy Adams) de Smalltown, Estados Unidos, descubren que el petrolero Tex Richman (Chris Cooper) planea arrasar con el Teatro de los Muppets para perforar y extraer el petróleo hallado debajo del viejo solar de los Muppets. Para montar el mayor Telemaratón de los Muppets jamás visto y recaudar los US$ 10 millones necesarios para salvar el teatro, Walter, Mary y Gary ayudan a Kermit La Rana a reunir nuevamente a los Muppets, cuyas vidas ahora han tomado rumbos diferentes: Fozzie trabaja en un casino de Reno con una banda tributo llamada los Moopets; Miss Piggy es una editora de moda de talla grande de la revista Vogue Paris; Animal se encuentra en una clínica de Santa Bárbara para aprender a controlar su ira; y Gonzo es un magnate de la industria de la fontanería. Con actuaciones especiales únicas de numerosas celebridades.